A Nemzetközi Fejfájás Társaság először 1988-ban, majd 2004-ben, ezt követően 2013-ban, és végül 2018-ban publikálta a fejfájásbetegségek klasszifikációs és diagnosztikus kritériumrendszerét (1. táblázat). Ez képezi az alapját a helyes és korszerű diagnózis felállításának, majd a megfelelő, hatékony terápiának, valamint a „jó orvoslás gyakorlatához” (good clinical practice) alapvető egységes nevezéktannak. A kritériumrendszer fontos eleme egy strukturált betegregiszter kialakításának is.

 

 

 

Az intenzív kutatások ellenére a migrén kórfolyamatának pontos feltárása mind a mai napig kihívást jelent a preklinikai és klinikai területen dolgozó kutatóknak, klinikusoknak. Hosszú időn át két alapvetés feszült egymásnak, a vaszkuláris és a neurogén elmélet. A vaszkuláris elmélet első megfogalmazása Peter Wallwork Latham (1832–1923) munkásságához fűződik (On Nervous or Sick-Headache Its Varieties and Treatment, 1873), aki az erek dilatációjára vezette vissza a migrénes fájdalom okát. Ezzel állt szemben Edvard Liveing (1832–1919) elképzelése (On Megrim, Sick-Headache, and Some Allied Disorders: A Contribution to the Pathology of Nerve-Storms, 1873), aki a túlfokozott idegi elemek működési zavarát feltételezte. A vaszkuláris tanokat nagymértékben táplálták Harold Wolff (1898–1962) eredményei, aki az extrakraniális artériák dilatációját vélte a migrénes fájdalom okának. A modern kori intra- és extrakaniális érkaliber-változásokat szemléltető képalkotó vizsgálatok azonban igazolták, hogy spontán migrénes roham során nem alakul ki az extrakraniális artériák dilatációja és az intrakraniális ereknek is csak igen kisfokú tágulása jön létre. A koponyán belüli fájdalomérzékeny képletek feltérképezése Bronson S. Ray, Harold Wolff, Francis L. McNaughton, Wilder Penfield és Harvey Cushing nevéhez fűződik, akik megfigyeléseikkel igazolták a trigeminalis rendszer alapvető anatómiai és élettani szerepét. A koponyaűrön belül létrejövő neurogén inflammáció (a perivaszkuláris idegvégződésekből neuropeptidek felszabadulása, vazodilatáció, plazma protein extravazáció, masztocita degranuláció, trombocita aggregáció) felismerése azonban a két elméletet összefűzte. Napjainkban neurovaszkuláris komponensűnek tekintjük az alapvető patofiziológiai folyamatot, melyben a trigemino-vaszkuláris rendszer hyperexcitábilitása, valamint perifériás és centrális szenzitizációja játssza a fő szerepet a neuropeptidek modulálása mellett.

 

 

A migrén patomechanizmusának vezető teóriája a Michael A. Moskowitz által 1979-ben megalkotott trigemino-vaszkuláris rendszerrel kapcsolatos. Az elképzelés vázát az a feltételezés adja, miszerint a Gasser-dúcban elhelyezkedő pszeudounipoláris neuronok perifériás és centrális ágai mintegy funkcionális hidat képeznek a cerebrális dura mater, a durális és a kortikális vaszkulatúra, valamint az agytörzsi másodlagos átkapcsoló nociceptív neuronok között. A rendszer perifériás ágán át történő aktiválódását követően neuropeptidek, elsősorban calcitonin génnel-rokon peptid (CGRP) és hipofízis adenilát-cikláz aktiváló polipeptid (PACAP) szabadulnak fel a perifériás és centrális idegvégződésekből. Ez utóbbiakat az agytörzsben lévő „migréngenerátorok”, azaz a locus coeruleus, a nucleus raphe magnus és a periakveduktális szürkeállomány befolyásolják. Az első kiemelkedő funkcionális vizsgálatot Peter Goadsby és munkatársai végezték, amelynek során megfigyelték, hogy a ganglion trigeminale termokoagulációja (humán mintában) vagy elektromos stimulációja (macskában) megnövekedett CGRP-koncentrációt eredményezett az extrakraniális vénás kiáramlásban. Lars Edvinsson és munkacsoportjának kiemelkedő, napjainkig meghatározó megfigyelése volt, hogy migrénes roham során a véna juguláris externából nyert vérplazmában a CGRP jelentősen megemelkedett mint a trigeminális rendszer izgalmának markere, míg a szimpatikus és paraszimpatikus rendszer neuropeptidjeinek koncentrációja nem változott. A későbbiekben kettősvak vizsgálatokkal igazolták, hogy intravénásan adott CGRP késleltetett, migrénszerű fejfájást váltott ki migrénes betegekben. A cerebrális kortex egyik különleges tulajdonsága a lassan tovaterjedő neuronális és gliális depolarizációs hullám, a „cortical spreading depression” (CSD). A feltételezések szerint a CSD képes aktiválni a trigemino-vaszkuláris rendszert a perifériás ágon keresztül. A felszabaduló CGRP által kiváltott perifériás (cerebrális dura mater, durális vaszkulatóra) szenzitizáció a klinikumban magyarázatát adhatja a fejfájás lüktető jellegének és annak a jelenségnek, hogy a migrénes rosszullét során a fizikai aktivitás a fájdalmat fokozza. A centrális szenzitizáció (agytörzsi másodlagos átkapcsoló nociceptív neuronok, talamusz) tükrözi a migrénes roham során létrejövő kefalikus és extrakefalikus allodínia jelenségét. Modern képalkotó vizsgálatokkal (pozitronemissziós tomográfia, PET és funkcionális mágnesesrezonanciás-képalkotás, fMRI) igazolták migrénes betegekben a poszterolaterális hipotalamusz régió aktivitását, mely kapcsolatba hozható a prodromális tünetek kialakulásával. Továbbá, a rohamban kifejezetten megnövekedett hipotalamuszaktivitást mutattak, mely a hipotalamusz és a ponsz kapcsolatát is felvetette az interiktális hipotalamusz és nukleusz kaudális trigeminális kapcsolat mellett. Sikerült meghatározni migrénes roham során a hányinger, hányás anatómiai struktúráinak aktivitását mint a rostralis-dorsalis medulla (nucleus tractus solitarii-NTS, nervus vagus dorsalis motoros magcsoportja, nucleus ambiguus). A nervus vagus dorsalis motoros magja irányítja az özofageális sphincter és a gyomorfundus relaxációját a hányást megelőzően. A PAG (periaqueductal gray matter, periakveduktális szürkeállomány) szabályozza a nucleus ambiguus működését. A nucleus ambiguus a hányás során a légzési funkciókat szabályozza. Az NTS afferens és efferens szintű kapcsolatban áll a hipotalamusszal (paraventrikuláris magcsoport). A hipotalamusz (paraventrikuláris és dorzomediális magcsoport) szabályozza az area posztrema működését. A prodrómában elkezdődő, majd a fejfájás szakaszában egyre erősödő hányinger kialakulásának hátterében feltételeznek egy funkcionális kapcsolatot az NTS és a trigemino-vaszkuláris rendszer között. A migrénes betegek 45%-a a fájdalommentes szakaszban is fény­érzékenységről számol be, míg roham alatt a páciensek 90%-a panaszolja ezt. Vizsgálatok szerint a migrénesekben az occipitális kortexben fényinger hatására az aktivizált terület nagysága jobban nőtt, mint a kontrollszemélyekben. Aurával járó migrénben az elsődleges látókéregben és a corpus geniculatum lateralé-ban nagyobb mértékű az aktivitás, mint az aura nélküli migrénesekben. A migrénes roham során a betegek 25–43%-a szagérzékenységről számol be. A páciensek fele panaszolja, hogy egyes szagingerek (például: cigaretta, parfüm) rohamot képesek provokálni. Spontán migrénes, nem kezelt roham során a kezdetektől hat órán belül alkalmazott szaginger (rózsaillat), fMRI-vizsgálattal az amigdalában, az inzulában és a ponsz (híd) rostrális régiójában aktivitást mutatott. A rosztrális ponsz aktivitás („migréngenerátor”) felvetette az aktivált olfaktoros és a trigemino-vaszkuláris rendszer kapcsolatát.

 

 

A hazai migrénkutatások elsősorban a trigemino-vaszkuláris rendszer elmélete köré csoportosultak, melyeket részben állatkísérletekkel, részben humán mintákon (posztmortem szövetek, emberi testnedvek) és képalkotó vizsgálatokkal végeztek. Ezen vizsgálatok Magyarországon és vezető európai intézetekkel kooperációban történtek.